En Castilla, a comienzos del siglo XVI había sido coronado como rey Felipe I, mejor conocido como Felipe El Hermoso, el esposo de Juana, hija de los Reyes Católicos y apodada la Loca. Felipe I se encontraba en la Casa del Cordón, ubicada en Burgos, región que había resultado muy afectada por la peste. El 16 de septiembre de 1506 empezó a sentirse enfermo. En los siguientes días el estado del monarca se agravó hasta culminar en una neumonía. Había sido coronado rey de Castilla en julio de 1506 y falleció en septiembre del mismo año, tenía solo 28 años. Su reinado sólo duró dos meses. 

Algunos pensaron que había sido envenenado por su suegro, Fernando el Católico, pero los historiadores en sus investigaciones han demostrado que en ese tiempo la peste se había ensañado en esa región y es más factible que Felipe, miembro de la familia Habsburgo, haya sido otra víctima de la epidemia.

Unos años antes, en 1501, se casaba otra hija de los reyes Católicos, la princesa Catalina de Aragón, siendo el novio el príncipe Arturo, hijo mayor de Enrique VII de Inglaterra. La ceremonia se ofició en la Catedral de San Paul con toda la pompa que exigían el momento pues  de esta manera se sellaba la alianza hispano-inglesa. La pareja se trasladó al castillo de Ludlow, Gales, zona infectada por la peste. Lo que no imaginaban era que ellos serían víctimas de la enfermedad. A finales de marzo de 1502, ambos comenzaron a presentar los primeros síntomas, razón por la cual quedaron confinados en sus aposentos, pero el 2 de abril de 1502, a los cinco meses de casados, Arturo Tudor moría, heredándolo en el trono su hermano, Enrique VIII.

Dos siglos más tarde, el 25 de agosto de 1707 en Madrid se le daba la bienvenida al mundo y a la corte a Luis I, el primer Borbón que nacía en España. Ocupó el trono solo 229 días. Su reinado, el más efímero en la historia de ese reino,  comenzó el 15 de enero de 1724 y terminó el 31 de agosto del mismo año. Estaba casado con la princesa Luisa Isabel de Orléans. El joven monarca se enfermó de viruela y murió cuando sólo tenía 17 años. Luisa Isabel, dos años menor, lo cuidó solícitamente, contagiándose, pero en ella la enfermedad fue más benévola y no murió. 

 
Otro Borbón también aparece en la historia como víctima de una enfermedad epidémica, Carlos X de Francia, quien además fue el último Borbón que reinó en el país galo. Depuesto por la Revolución de 1830, se exilió en Inglaterra, luego se mudó a Praga y de allí pasó a Gorizia, provincia italiana al norte del Adriático, vecina a Eslovenia, donde contrajo el cólera y falleció en 1836.

Ya en el siglo XX, 1918, hizo su aparición la Gripe Española, considerada la peor epidemia de aquellos años bélicos. Una de las personas que la contrajo fue el rey Alfonso XIII, quien pudo superarla. Sin embargo como todavía se estaba en guerra, no se dio información sobre la enfermedad que se convirtió en pandemia y mató a más de 40 millones de personas en todo el mundo. 

Cabe destacar, que esa gripe,  aunque no comenzó en España,  lleva ese nombre porque éste fue un país neutral en la I Guerra Mundial por lo tanto no censuró la publicación de los informes sobre la enfermedad ni sus consecuencias, dejando un amplio registro de su desarrollo, a diferencia de los otras naciones centradas en el conflicto bélico.